肝臟是體內最大的代謝器官，是清除內毒素和解毒的主要臟器，也是體內遭受內毒素攻擊的首要器官。在正常情況下，腸道內有少量內毒素存在，門靜脈內也存在內毒素，外周血也存在少量內毒素。一旦肝功能受損，肝臟單核巨噬細胞系統功能減弱，內毒素滅活功能降低，造成內毒素血癥，而內毒素加重肝損害。Vtili等用內毒素灌流離體鼠肝臟，證實可致肝功能障礙，其病變程度與內毒素劑量呈正相關。
 
腫瘤壞死因子是內毒素致損害的關鍵性促炎介質。腫瘤壞死因子不僅能介導內毒素的多種生物學作用，而且可通過其他細胞因子，擴大其生物學效應，在肝衰竭的致病機理中具有重要意義。腫瘤壞死因子與內毒素作為激活劑可誘導肝臟發生非特異性超敏反應。內毒素直接造成的肝臟損害主要有:
 
一、影響排泌功能
內毒素能引起大鼠、狒狒及人類“志愿者"的酚四溴酞酸鈉（BSP）滯留率。其作用途徑主要通過對肝細胞排泌功能的影響。而與結合能力的受損無關。內毒素引起的膽汁分泌障礙選擇地表現在非膽鹽依賴性膽液（BSIF）的減少。這是因為內毒素影響了毛細膽管膽汁排泌的緣故。另有報道，通過能影響非膽鹽依賴性膽液的理化處理，也能使毛細膽管膜上的Na+、K+--ATP酶發生相應的改變。這進一步證明了毛細膽管膜上ATP酶調節的鈉鹽傳遞是非膽鹽依賴性膽液的決定因素。內毒素能影響ATP酶活性及線粒體能量合成。因而可影響膽汁排泌，由此推論，它也能引起膽汁淤積。成人的膽汁分泌中，非膽鹽依賴性膽液占35%左右，新生兒中比例則更高。因此革蘭氏陰性菌感染的新生兒，有時出現膽汁淤積，可解釋為內毒素對膽汁分泌的影響。
 
二、損害肝細胞
通過光學顯微鏡檢查，可能發現在受到致死量內毒素攻擊的實驗動物中，有不同程度的肝細胞損害。如肝竇充血，狄樂（Diss）腔擴張，枯否氏細胞腫脹，內部結構松解，線粒體嵴消失。對線粒體的功能研究還表明，內毒素可引起呼吸率降低。琥珀酸氧化減少，ATP酶活力受抑制以及ADP的利用發生障礙。內毒素還使Ca2+轉位和K+轉位發生改變。產生上述變化的機制未明，可能是內毒素引起pH和陽離子濃度方面的變化激活了溶酶體酶，造成細胞損害。
  

三、血管作用
用完整的狗或離體灌注的狗肝進行試驗研究表明，對內毒素最初的血管反應是肝臟靜脈流出道的迅速阻塞，門靜脈壓和肝動脈壓升高，肝臟血流淤滯﹐靜脈血流不足，心輸出量減少，動脈壓下降。這種血管作用的本質還不清楚，枯否氏細胞腫脹，肝細胞微絨毛的腫脹及血小板凝聚，纖維蛋白沉積等都被認為是可能的因素。而有人也認為是內毒素本身對肝臟血管的直接作用，但在人類或其他靈長類并不發生肝淤血，而有周圍血管阻力降低，其原因或許是由于內毒素促使組織胺、緩激肽類血管活性物質釋放及激活補體系統的結果。這種周圍阻力的降低則可致周圍血流淤滯，低血壓和組織灌注不足。
 
四、對代謝的影響
內毒素雖可以抑制糖原異生作用，引起實驗動物的低血糖，糖原貯存減少，據認為，這種糖原消耗可能與腎上-腺素的釋放有關。內毒素除上述直接毒性作用，還可以通過單核巨噬細胞使之表達、分泌各種細胞因子和炎性介質，如腫瘤壞死因子、白細胞介素-1α和白細胞介素-1β和血小板激活因子（PAF）及氧自由基，后者作用于肝臟和其他組織器官的生物膜，導致肝損傷和多器官功能衰竭局部微循環障礙。腫瘤壞死因子可激活磷脂酶A，誘導血小板活化因子，白三烯（LTS）、白細胞介素-1、白細胞介素-6等多種細胞因子，參與肝臟的炎性反應和組織損傷。腫瘤壞死因子可誘導細胞內自由基產生，導致細胞膜脂質過氧化和殺菌細胞效應，可直接活化中性粒細胞和枯否氏細胞，增強其吞噬活性。腫瘤壞死因子還可引起肝竇內皮細胞的損傷，誘發彌漫性血管內凝血及細胞因子的產生，促進肝損害發生和發展。