20 世紀60年代中期研究者就發現，C3H/HeJ小鼠品系對內毒素具有天然耐受性，對G-菌具有易患性。1978年，LPS反應基因被命名為Lps基因，強調了其在內毒素致病方面的重要性，并確定Lps基因在位于4號染色體上Mup-1和Ps基因座之間。1997年，Poltorak 等將Lps基因縮小到兩個新的微衛星標記點B和83.3之間， DNA跨度為3.2Mb長度。1999年，Qureshi等將Lps 基因縮小到0.9厘摩爾根間隔區內，跨度為1.7Mb。隨后研究已經鑒定Lps 基因編碼三個轉錄單位，其中包括TLR4[LPS的生理作用是通過存在于宿主細胞的細胞膜表面的Toll樣受體（Toll-like Receptor、TRL）4（TRL4）而體現的]。

在C3H/HeJ和C57BL/ScCr小鼠，Tlr4基因均存在突變，在C3H/HeJ品系中TLR4 DNA中2342位C被A所取代，結果其編碼的712位氨基酸鏈由脯氨酸取代組氨酸，使其胞質區結構域的拓撲結構發生改變，在內毒素刺激時突變的TLR4受體也發生受體二聚化及內化反應，但P712H的變異體已破壞其全蛋白（holoprotein）的功能，不能誘導酶學級聯反應及激活細胞因子表達，表現為內毒素耐受；C3H/HeJ小鼠的Tlr4Lps-d與C3H/HeN小鼠的Tlr4Lps-d為等位基因，呈共顯性（co-dominant）表達，F1代小鼠雜合子對內毒素反應表現為中度敏感，證實了TLR4參與內毒素信號轉導反應。通過對C3H/HeJ和C3H/HeN同源系小鼠的研究，否認了既往認為LPS是通過插入宿主細胞膜上誘發宿主細胞膜的通透性升高的這一致病假說。

另外，C57BL/ScCr 為Tlr4基因區DNA片段發生缺失，因不表達TLR4受體，故表現為內毒素耐受。

TLR4在膜上表達量較低，每個單核-巨噬細胞約有1000個TLR4分子，而每個中性粒細胞的細胞膜上有7000個CD14受體分子，每個單核-巨噬細胞中CD14超過4.0×104~4.5×104個，如受體達2.79×104個，CD14可以濃集內毒素分子作用，加速內毒素信號轉導給TLR并引起內毒素內化反應。

研究表明，TLR4對LPS反應非常重要。Lps基因突變能夠阻止大腸菌屬如鼠傷寒桿菌、大腸桿菌LPS所誘發的反應。Lps基因突變的B細胞不能對LPS發生增殖反應。Lps基因突變影響最-顯-著的是巨噬細胞，突變的巨噬細胞被內毒素攻擊時細胞因子分泌顯著降低，不能吞噬經過調理的顆粒，不能產生反應性氧和NO，巨噬細胞內化反應缺損。

LPS主要通過CD14依賴性巨胞飲途徑（macropinocytic pathway）以聚集體發生內化（internalization）進入內體（endosome）細胞器后，再轉移到溶酶體內，由酰基羧基水解酶（acyloxyacyl hydrolase）水解脂肪鏈，形成脫酰基脂質A，然后脂質A可以進一步在磷酸酶作用下去磷酸化，水解1位磷酸基形成單磷酸基脂質ⅣA。部分學者認為LPS單體需要內化到高爾基體才可以發生信號轉導作用，引發激活效應，這種觀點未得到一致認可。Tlr4 基因突變小鼠有內化功能障礙，不能及時清除內毒素分子，所以對內毒素反應減弱，但易發生反復革蘭陰性桿菌感染，而對革蘭陽性桿菌反應正常，后者可能由TLR2進行識別。

另外，在高濃度LPS情況下，即使Tlr4基因突變也可誘發細胞因子表達；牙齦葉啉單胞菌的LPS 也能誘發正常的生物學效應，與TIr4基因突變無關，說明有其他蛋白取代了TLR4的功能。Ran也在Lps基因范圍內，其在上述兩種低內毒素反應的小鼠品系中均存在突變。運用基因轉染技術將野生型Ran基因轉染給Ran基因缺陷的小鼠巨噬細胞內，可以恢復其對內毒素的反應，轉染缺陷的Ran可以使巨噬細胞對LPS產生耐受。Ran具有多種生物學功能，如參與核物質的轉運、細胞分裂、紡錘體的形成等，所以 Ran可能參與內毒素信號轉導反應中的某個環節。至于Ran與TLR的關系有待進一步研究。

另外，LPS也可以通過膜組織性外突蛋白（簡稱膜外突蛋白）發生生物學作用，并可作為CD14的協同受體，介導內毒素的反應，其作用類似于TLR。用抗膜外突蛋白抗體可完-全阻止內毒素的反應。膜外突蛋白和TLR4之間的關系還有待闡明。