需鈣蛋白酶（calpain）為一種對Ca2+具有依賴性的中-性-蛋-白-酶，它與凋亡蛋白酶有明顯不同（表21-2），有兩種異構體（m-calpain和u-calpain），廣泛存在各種細胞中，并以異源性二聚體（80000-29000）的酶原形式存在于靜息細胞中。需鈣蛋白酶可以被Ca2+和自身加工進行活化，能夠被內源性蛋白質抑制物calpastatin 所調節。需鈣蛋白酶參與細胞死亡，包括壞死和凋亡。

需鈣蛋白酶的底物為細胞骨架、胞膜結合蛋白（表皮生長因子、血小板衍生生長因子、信號轉導依賴性和鈣調蛋白依賴性蛋白質以及一些轉錄因子）。需鈣蛋白酶與細胞凋亡時細胞膜和細胞骨架的變化相關。地-塞-米-松誘導胸腺細胞凋亡時，在細胞形態學變化和DNA片段出現之前，細胞內的需鈣蛋白酶活性升高，并且需鈣蛋白酶抑制物可以抑制電離輻射和地-塞-米-松誘導的細胞凋亡。Sarin用需鈣蛋白酶抑制劑抑制HIV感染T細胞凋亡，從而使之恢復缺陷性免疫反應，這提示需鈣蛋白酶抑制劑會在HIV感染的治療中發揮作用。