內毒素與其他物質包括蛋白質能發生許多相互作用。抗內毒素抗體和蛋白質性質的內毒素受體（如CD14、CD16、CD18等）與內毒素之間相互作用并以分子識別的方式實現。另外，還有些蛋白質如溶酶體、乳鐵蛋白和轉鐵蛋白也是與內毒素關系密切的蛋白質（PI>7）。電荷的作用是主要的驅動力。內毒素在與中性蛋白質（如血紅蛋白）甚至酸性蛋白質之間的相互作用還必須有其他的機制存在，這種作用即使在低離子強度時也能發生。但關于這方面的研究還有爭議，David等認為這可能與血漿白蛋白的脂肪酸結合有關。一般來說，蛋白質的疏水作用是容易理解的，但仍缺乏強有力證據證明這是相互作用的主要機制。與Ca2+有關的蛋白質羧基結合位點和內毒素偏磷酸基結合位點的競爭在蛋白質和內毒素之間形成穩定的鈣橋可能性更大。

不管這些機制是否重要，事實總是由于這種相互作用使得內毒素分子得以被掩飾而不能被清除。1987年，Karplus等采用多黏菌素B交聯葡聚糖作為吸附劑，按標準步驟對小牛過氧化氫酶進行去污染，但并未能達到內毒素的低限。Petsch等在另一項研究中發現，從堿性蛋白質中去除少量內毒素比從酸性蛋白質中去除更難。

由于蛋白質與內毒素的相互作用，從蛋白質溶液中去除內毒素需要一種能與內毒素作用更強的技術如吸附層析法。如能找到一種特殊分離蛋白質和內毒素復合體的方法也能有助于去除內毒素分子，且不失為上述這種方法的替代方法。Karplus 等于1987年采用表面活性物質β-辛基吡喃葡萄糖來分離人的IgG-內毒素復合體，并且輔以多黏菌素B交聯葡聚糖來吸附內毒素，但是這帶來了另一個問題，即如何去除殘余的表面活性劑。