內毒素在人類的生活空間廣泛存在，污染內毒素的情況極易發生，多種感染性疾病的發熱反應都與細菌內毒素有關。雖然將微量內毒素注入下丘腦可引起發熱，至今尚無證據表明內毒素能通過血腦屏障直接作用于體溫調節中樞。

相反，內毒素等能引發機體發熱反應的物質，包括多種細菌及其毒素和代謝產物、病毒、真菌、螺旋體等，它們的主要致熱機制是激活機體的產致熱原細胞，主要是單核巨噬細胞產生內源性致熱原（endogenous pyrogen），通過后者引起機體調節性體溫升高，籠統稱之為致熱原容易造成概念上的混淆，文獻上常常對內毒素等物質使用外源性致熱原（exogenous pyrogen）一詞加以區別。

嚴格來說，這些物質應稱之為發熱激活物（activators），即能激活機體的產致熱原細胞產生內源性致熱原的物質。存在于革蘭陰性細菌細胞壁上，由O-特異性多糖側鏈，核心多糖和脂質A（lipid A）組成的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是細菌內毒素的主要成分，是最有代表性的發熱激活物，脂質A是決定LPS致熱性的主要化學結構。

根據目前公-認的看法，細菌內毒素進入機體后，作用于產致熱原細胞（主要是單核巨噬細胞）產生內源性致熱原，內源性致熱原是各種發熱激活物引起發熱反應的基本信息分子，它們以不同的途徑將發熱信號傳入體溫調節中樞，使控制中心溫度的體溫調定點上移，通過傳出途徑調節效應器對全身產熱和散熱作出反應，直至深部體溫對應于體溫調定點在較高水平上出現新的平衡，是為發熱（fever）。機體在此過程中并無體溫調節能力的不足或障礙，這與中暑等體溫調節失控或調節障礙，又稱過熱（hyperthemia）的病理過程有著本質的區別。

多年來，許多學者認為多種發熱激活物包括內毒素都是致熱原，發熱是它們直接作用于機體體溫調節機構的結果。在這方面，前蘇聯學者提出的“反射始動機制假說"可作為代表。他們認為外致熱原（指致病微生物及其毒素等）和內致熱原（指病灶產物）首先作用于病灶組織的內感受器，反射性地引起體溫調節中樞興奮，加強調節而引起發熱。致熱原作用于不同部位引起不同的發熱反應是由于各部位的感受器不同所決定的。

我國學者李楚杰用大量的實驗事實證明該假說并不成立。首先它把外來致病因子都當作致熱原是不恰當的，許多致病因子本身并無致熱性，它們能引起發熱的根本原因在于激活產致熱原細胞產生內源性致熱原。用細菌內毒素做發熱動物實驗表明，所謂反射始動機制并不存在。例如把細菌內毒素注人去神經的兔耳皮下，所引起的發熱與注射同量細菌內毒素于神經支配完整的兔耳皮下時所引起的發熱相比并無差別。

至今尚無證據顯示不同病灶存在對溫度調節反應不同的內感受器。相反局部炎癥灶產生的內源性致熱原只有吸收入血才能發揮作用。在家兔背部造成無菌性炎癥肉芽囊，囊內滲出液存在大量內源性致熱原。在開始階段囊內滲出液可被吸收入血，可見炎癥引起明顯的發熱反應。但到6~9d，囊壁纖維化完成后，囊內滲出液中的內源性致熱原無法進入血流，發熱也隨之消退。此時從囊中取出滲出液制成無細胞濾液（內含大量內源性致熱原）給同一動物靜脈注射，可引起明顯發熱。這一實驗結果表明，在炎癥肉芽囊的發展過程中，發熱的消退是炎囊屏障阻礙了內源性致熱原吸收入血的結果。